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口服一般抗疟治疗量时，毒性很低，较为安全。大剂量应用时，如每日用25mg，连服一个月以上，就会出现叶酸缺乏现象。主要影响生长繁殖特别迅速的组织，如骨髓，消化道粘膜，引起造血机能及消化道症状，如味觉的改变或丧失，舌头疼痛，红肿，烧灼感及针刺感，口腔溃疡，白斑等，食道炎所致的吞咽困难，恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。较严重的是巨细胞性贫血，白细胞减少症等，如及早停药，能自行恢复。甲酰四氢叶酸可改善骨髓功能。由于过敏所致的皮肤红斑则较少见。
