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“现在的情况是，很多原研厂家出于技术保密的考虑，会隐藏最具区分力的内控方法，公开的质量标准多是采用高转速或高浓度表面活性剂，或高溶解性介质等没有区分力的溶出度试验条件获得，这样的溶出方法无法体现制剂内在品质的差异，即缺乏区分力。”4月8日，深圳科兴科学园会议中心，一场由CHBD和正中医药联合主办的“一致性评价形势下的BD(业务拓展)机会和风险”研讨会上，上海麦步医药科技有限公司总裁廖文胜博士就如何开展一致性评价道出了产业困惑。
目前，292个品种的一致性评价工作全线启动。除大部分基药品种，还包括部分非基药品种及肠溶片剂、缓释胶囊等特殊剂型，考虑到许多品种最终会放弃评价、生物等效性(BE)豁免及药学成本波动，仿制药行业将面临大洗牌。一致性评价犹如逆水行舟，探寻其内在品质的差异成为眼下业界的痛点。
溶出方法须有区分力
BE是连接药学一致和疗效一致的桥梁。4月8日，《人体生物等效性试验豁免指导原则(征求意见稿)》公开挂网征求意见，仿制药是否豁免BE试验有了大方向。但记者获悉，目前只有5%左右的品种不需变更工艺，再者，BE试验很难一次成功，能否如期通过一致性评价考验着每个企业。
廖文胜表示：“全面展开一致性评价已成为上市药品的全新标配，但程序和资料都与新报仿制药几乎没有差异，且要求更进一步。因此，其工作量和成本比过去开发一个新项目还要大。”他建议，企业应选择重点品种优先开展，留足变更工艺、做BE、补充申请、审评排队的时间。
他认为：“为了提高成功率，应先进行体外溶出曲线研究。注意，溶出方法和条件必须有区分力。FDA认可特定药品具有其体外溶出/释放曲线，允许不同释放机理的存在，只要生物等效即可。我认为，通过预BE(申办者在进行正式的BE研究之前在少数受试者中进行预试验)建立溶出方法的体内预测力，可不断调整处方和工艺使溶出行为一致。因此，是否需要改处方和工艺，或者获得BE豁免将大大加快进度。而对不能豁免BE的项目，提高BE的成功率是关键。”
原则上，仿制药需通过BE进行一致性评价，符合BE豁免的品种采用体外溶出度方法。
廖文胜建议，“结合预BE获取体内外相关性的数据，对溶出方法进行修正，使其既有区分力又有体内预测力，通过调整处方和工艺使自制与参比制剂在有区分力和体内预测力的溶出方法中溶出行为一致。预BE是检验溶出方法体内预测力的试金石，也是提高BE成功率的有效手段。”
“开展一致性评价，辅料是否符合所用给药途径，与制剂性能相关的关键特性，特别是对崩解和溶出度影响比较大的辅料加强研究迫在眉睫。如辛伐他汀的辅料欧美日等国的质量检测标准都不同，杂质和溶出度也不同。”广州仁恒医药研究院副院长贺立泽表示，应加强包括有关物质含量均匀度、批间质量稳定性等方面的研究。
盘活存量优化增量
未来几年，仿制药进入高质时代后，“盘活存量、优化增量”或许更需要以并购重组方式实现，支持产业升级和结构调整。专家认为，今后对于政策风险明确、参照品易确定的品种，或BE难度较低的注射剂和豁免BE的品种，既可避免工艺不成熟带来的风险，也不会有BE资源紧张的困惑，因此仿制药的集中度会越来越高。
业界普遍认为，在资金和时间风险成为一致性评价关键的背景下，行业内的资源将会加速流动，如技术转让、委托开发、联合开发、成立合资公司等都将是实现品种和模式升级的手段。如正中医药一直在积极寻求合适的企业并购标的，引进新特药物研发项目，然而在一致性评价的政策大潮下，一方面要考虑如何在业内高效进行资源优化配置，一方面也要特别关注新政下的医药项目价值走势及潜在风险。
如何把握一致性评价带来的BD机会和风险?深圳信立泰药业投资部副总经理段枫认为，并购成功的要素有两点：一是价值判断，产品是否与企业营销资源匹配，即选择匹配自身营销团队的产品。二是估值。以信立泰收购信立坦为例，该项目估值修改7~8次，最后这个国内原创高血压药物以3.39亿元完成并购。“并购不必在乎一时得失。长远看，项目是否适合团队是关键，真正能给老板投资信心的是销售团队。”
正如正中医药研发总监何社辉所言：“生物仿制药的投资也要注意风险，如复旦海泰药业引进的治疗性乙肝疫苗进入Ⅲ期临床试验，投资则花了22年。此外，临床数据核查、未生产品种不予再注册的风险、药品生产许可证被吊销的风险都值得关注。”
放大到整个行业来看，华润三九医药股份有限公司药学研究高级工程师陈周全从中药的角度坦言：“首先，没有长期坚持的打算，中药注射剂不易碰，注射剂是一个好产品，深入研究后是更好满足临床需求的第二种选择。其次是要从经典中掘金，如配方颗粒有值得深耕的理论及未来的政策依据。我认为，能解决临床的实际问题才是最重要的，新技术、新方法和新工艺等不一定能做出好的中药新药，匹配最重要。”
