【中文品名】头孢克肟
【药效类别】抗生素>头孢菌素类
【通用药名】CEFIXIME
【别　　名】世福素,氨噻肟烯头孢菌素,克肟头孢菌素,世伏素,Aerocef,Cefixoral,Cefspan,Cephoral,CL-284635,Denvar,Fixim,Necopen,Novacef,Oroken,Suprax,Tricef
【CA名称】
5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylicacid,7-[[（2Z）-（2-amino-4-thiazolyl）[（carboxymethoxy）imino]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-,（6R,7R）-
【CA登记号】[79350-37-1]
【结构式】

【分子式】C16H15N5O7S2
【分子量】453.444
【收录药典】
【开发单位】藤泽药品工业株式会社（日本）
【首次上市】1987年，日本
【性　　状】
　　白色或淡黄色结晶性粉末。无臭或稍有特殊气味。易溶于甲醇、二甲基亚砜，难溶于乙醇，几乎不溶于水和乙醚。mp240℃（dec）。其二钠盐（C16H13N5Na2O7S2）：mp>250℃。
【用　　途】
　　头孢烯类广谱抗生素。用于对本品敏感的链球菌、肺炎球菌、淋菌、大肠杆菌、克雷杆菌、沙雷菌、变形杆菌、嗜血流感杆菌等所引起的以下感染：气管炎、支气管扩张、慢性呼吸道疾病二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋病性尿道炎、胆囊炎（胆道炎、猩红热、中耳炎及副鼻腔炎。
【推荐合成路线】[1~9]

　　一、2-肟基乙酰乙酸叔丁酯（2）的制备
　　在反应瓶中，加入乙酰乙酸叔丁酯500g（3.16mol）和乙酸500ml。冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加亚硝酸钠229g（3.32mol）和水400ml的溶液。滴毕，于15℃搅拌0.5h。反应毕，减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯适量，搅拌溶解后，用5%碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物粗品（2）590g（98%）（可直接用于下步反应）。
　　二、2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酰乙酸叔丁酯（3）的制备
　　在干燥反应瓶中，加入（2）590g（3.15mol）、乙酸乙酯885ml和N,N-二甲基甲酰胺885ml，搅拌溶解后，于室温加入氯乙酸甲酯342g（3.16mol）和无水碳酸钾218g（3.16mol），搅拌0.5h后，再加入无水碳酸钾2l8g（1.58mol），室温继续搅拌l5h。反应毕，将反应物倒入冰水2.0L中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水500ml洗涤三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物（3）790g（96.8%）。IR（film）:ν1760,1740,1690,1610cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ4.86（s,2H）,3.62（s,3H）,2.23（s,3H）,1.40（s,9H）。
　　三、4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酰乙酸（4）的制备
　　在干燥反应瓶中，加入（3）51.9g（0.2mol）、乙酸52ml，于58~60℃下，缓慢滴加氯化亚砜121.5g（0.9mol），3.5h内滴毕，继续保温搅拌1h。反应毕，冷却，减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯200ml，搅拌溶解后，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，析出结晶，于燥，得粗品（4），用正己烷-异丙醚重结晶，得白色针状晶体（4）13.4g（28.2%）。mp134~135℃（dec）。IR（Nujol）:ν1745，1720，1701，1604cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ10.7（brs，1H），4.92（s，2H），4.79（s，2H），3.66（s，2H）。
　　四、7-（5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基）-3-羟基甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲醇酯（5）的制备
　　在干燥反应瓶中，加入7-（5-氨基-5-羧基戊酰胺基）-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐118.6g（0.3mol）和丙酮600ml，搅拌溶解后，于10℃以下，同时滴加20%碳酸氢钠水溶液，苯甲酰氯42.1g（0.30mol）。（保持反应液pH6.5~7.5）。滴毕，于0℃搅拌1h。反应液用浓盐酸调至pH6.0，减压回收丙酮，用乙酸乙酯800ml分数次提取，合并有机层，有机层中加入二苯叠氮甲烷117.1g（0.60mol）和乙酸乙酯溶液，搅拌直至TLC检测无原料斑点为止。反应毕，用浓盐酸调至pH3，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，剩余物中加入丙酮400ml，搅拌溶解后，逐渐加入异丙醚4.0L，析出结晶，过滤，干燥，得（5）224.8g（92.5%），mp100~ll0℃。IR（Nujol）:ν3270，1770，1730，1660，1640cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ8.87（m,1H）,7.79（m,1H）,7.43（m,25H）,6.95（s,1H）,6.87（s,1H）,5.77（dd,1H，J=5Hz，8Hz），5.15（d，1H，J=5Hz），4.67（m，1H），4.27（d，2H，J=5Hz），3.63（m，2H），3.38（s，1H），l.3~2.7（m,6H）。
　　五、7-（5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基）-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧基二苯甲酯（6）的制备
　　在干燥反应瓶中，加入（5）100g（0.124mol）、二氯甲烷600ml，搅拌溶解后，于-30℃一次加入五氯化磷25.6g（0.123mol），于-30℃以F，滴加吡啶9.8g（0.124mol）。滴毕，于-20℃搅拌1h。反应毕，加入二氯甲烷-水（1:1）适量，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液诚压回收溶剂，析出固体，干燥得粗品（6）114.5g（111.3%）。（可直接用于下步反应）。mp90~l10℃（dec）。IR（Nujol）:ν1l780，1725,1640cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ8.90（m，1H），7.92（m，1H），74（m，25H），7.00（s，1H），6.83（s，1H），5.83（m,1H），5.22（d,1H,J-5Hz）,4.43（m，2H），3.67（m,2H），l.3~2.5（m,6H）。
　　六、[7-（5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基）-4-二苯甲氧羰基-3-头孢烯基]甲基三苯膦碘化物（7）的制备
　　在反应瓶中，加入（6）102g（0.123mol）、N,N-二甲基甲酰胺150ml，搅拌溶解后，加入三苯膦48.5g（0.185mol）、碘化钾18.4g（0.111mol），于室温搅拌1.5h。反应毕，滴加异丙醇5.0L，析出固体，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，于燥，得（7）123.5g（84.8%），mp165~I75℃（dec）。IR（Nujol）:ν1780，1730，1710，l650cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ8.92（m,1H），7.0~8.3（m，41H），6.83（s，1H），6.3（s，1H），5.75（m,1H），5.33（d,1H,J=5Hz）,5.13（m,1H）,4.67（m,2H）,4.33（m,2H）,1.3~2.6（m,6H）。
　　七、7-（5-苯甲酰胺基-5-二苯甲氧羰基戊酰胺基）-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（8）的制备
　　在反应瓶中，加入（7）123.5g（0.1045mol）、二氯甲烷1.0L，搅拌溶解后，加入36%甲醛水溶液300ml，用20%碳酸氢钠溶液调至pH9，于25℃搅拌2h，用浓盐酸调至pH5。分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物中加入乙酸乙酯适量，析出固体，过滤，干燥，得（8）63.5g（75.4%），mp180~184℃（dec）。IR（Nujol）:ν3300，1770，1730，1710，1650cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ8.92（m，1H），7.98（m，1H），7.42（m，25H），7.0（s，1H），6.86（s，1H），6.83（dd，1H，J=12Hz，18Hz），5.7~5.9（m，2H），5.1~5.6（m，2H），4.67（m，1H），3.72（m，2H），1.3~2.6（m，6H）。
　　八、7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐（9）的制备
　　在干燥反应瓶中，加入五氯化磷15.5g（0.074mol）、二氯甲烷200ml，于5~10℃搅拌下，滴加吡啶5.9g，于5℃搅拌20min，再于5℃以下，一次加入（8）20g（0.025mol）。保温搅拌2h。于-40℃以下，缓慢加入甲醇120ml，于-20~-10℃搅拌2h。反应毕，减压回收溶剂，固化剩余物中，加入乙酸乙酯300ml和水50ml，于冰冷却下，稍加搅拌，析出结晶，过滤，滤饼异丙醇洗涤，干燥，得（9）8.4g（78.9%）。mp180~195℃（dec）。IR（Nujol）:ν1760，1705，1580cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ9.17（m，2H），7.42（m,l0H），7.0（dd，1H，J=12Hz，18Hz），6.79（s，1H），5.93（m，IH），5.58（d，1H，J=6Hz），5.0~5.4（m，2H）,3.88（q，2H，J=18Hz）。
　　九、7-（4-氯-2-甲氧羰基甲氧亚氨基-3-氧代丁酰胺基）-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（10）的制备
　　在干燥反应瓶中，加入四氢呋喃30ml，三氯氧磷7.lg（0.0463mol）和N,N-二甲基甲酰胺3.4g（0.0463mol），搅拌制成Vilsmeier试剂，于5℃加入（4）10g（0.0421mol）。保温搅拌1h，得活性酸溶液。（备用）。
　　在干燥反应瓶中，加入（9）16.3g（0.038mol）、三甲硅基乙酰胺40g（0.305mol）和乙酸乙酯160ml，于-30℃搅拌下，一次加入上述制成的活性酸溶液，于-15~-10℃搅拌1h。反应毕，将其倒入冰水150ml中，分出有机层，依次用5%碳酸氢钠溶液、饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，剩余物中加入正己烷适量，研碎，过滤，干燥，得结晶（10）（93.7%），mp17l~173℃（dec）。IR（Nujol）:ν3260,1770,1750,1708,1660cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ9.46（d，1H，J=8Hz），728（m，l0H），6.90（s，1H），6.71（dd，1H，J=11Hz，17Hz），5.85（dd，1H，J=5Hz，8Hz），5.57（d，1H，J=17Hz），5.23（d，1H，J=11Hz），5.22（d，1H，J=5Hz，4.87（s，2H），4.75（s，2H），3.94（ABq，2H，J=18Hz），3.65（s，3H）。
　　十、7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-Z-2-（甲氧羰基甲氧亚氨基）乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯（11）的制备
　　在反应瓶中，加入（10）2.0g（3.27mmol）、四氢呋喃10m1和水10ml，于搅拌下，加入硫脲0.5g（6.57mmol）、乙酸钠l.34g（0.0164mol），40℃搅拌4h。加入乙酸乙酯50ml，搅拌，分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，干燥得（11）20g（96%），mp182~184℃（dec）。IR（Nujol）:ν3440，3260，1778，1740，1720，1662，1620cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ9.56（d，1H，J=8Hz），7.3（m,10H），6.88（s，1H），6.76（s，1H），6.75（dd，1H，J=11Hz，18Hz），5.86（dd，1H，J=5Hz，8Hz），5.60（d，1H，J=18Hz），5.26（d，1H，J=11Hz），5.23（d，1H，J=5Hz），4.67（s，2H），3.63（s，3H），3.3~3.9（m，2H）。
　　十一、7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-Z-2-（甲氧羰基甲氧亚氨基）乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸（12）的制备
　　在干燥反应瓶中，加入（11）13.75g（0.022mol）、苯甲醚15ml，于搅拌，冰浴冷却下加入三氟乙酸60ml，于l0~15℃搅拌1.3h。反应毕，将反应物倒入二异丙醚600ml中，过滤，向固体中加入乙酸乙酯206ml、5%碳酸氢钠137ml，搅拌溶解后，用5%盐酸调至pH2.3，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，得固体（12）8.39g（82%），mp180~185℃（dec）。IR（Nujol）:ν3240，1760，1724，1650cm-1。1H-NMR（CD3SOCD3）:δ9.5（d，1H，J=8Hz），6.88（dd，1H，J=11Hz，18Hz），6.73（s，1H），5.75（dd，1H，J=5Hz，8Hz），5.51（1H，J=18Hz），528（d，1H，J=11Hz），5.17（d，1H，J=5Hz），4.67（s，2H），3.88（ABq，2H，J=18Hz），3.65（s，3H），3.50。
　　十二、头孢克肟（1）的合成
　　在反应瓶中，加入（12）2.0g（4.3mmol）、碳酸氢钠1.8g（21.4mmol）和水40ml，搅拌溶解后，于40℃搅拌7h。反应毕，反应液用10%盐酸调至pH6，经非离子型吸附树脂DiaionHp-2020ml纯化，用水洗脱。收集所需提取液。于冰浴冷却下，用10%盐酸调至pH2.1，于室温搅拌1h，析出固体，过滤，水洗，干燥得（1）0.9g（41%）。
【光谱数据】[2]
　　IR（KBr）:ν3350，1770，1680，1640cm-1。
【其它合成路线】
　　详见参考文献[]。
【参考文献】
　　〔1〕EP1981,29557（CA,1981,95:150687e）
　　〔2〕日本公开特许83-135894（CA,l984,100:68077u）
　　〔3〕YamanakaHetal.JAntibiotics,1985,38:1738（合成,文献,性质）
　　〔4〕YamanakaHetal.JAntibiotics,1986,39:101
　　〔5〕KawabataKetal.JAntibiotics,1986,39:384
　　〔6〕KawabataKetal.JAntibiotics,l986,39:404
　　〔7〕US1983,4409219（CA,1982,96:142897d）
　　〔8〕日本公开特许83-986（CA,1983,99:544ly）
　　〔9〕日本公开特许87-104983（CA,l989,110:192522f）
　　〔10〕TanakaMetal.Synthesis,l989,（3）:197
　　〔11〕RxlistMonograph:Cefixime
　　〔12〕Shimada,H.etal,Jpn.J.Antibiot.,1987,40,1537（综述）
　　〔13〕Martindale,TheExtraPharmacopoeia,28th/29thEds.,1982/1989,PharmaceuticalPress,London,12006;30thEd.,1993,128
　　〔14〕EP30630
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