宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率仅次于乳腺癌。对宫颈癌的治疗,除应力求根除疾病,提高生存率外,还应尽可能争取保留患者的生殖内分泌功能,特别是对年轻的患者。为提高宫颈癌患者的治疗效果,化疗已成为中、晚期的重要治疗手段。
1宫颈癌前病变的诊断与处理
1.1癌前病变概念的变迁癌前病变(preinvasivelesions)一词已沿用多年,但对宫颈癌前病变的含义一直存有争议。最早仅以组织病理学来判定癌前病变,即dysplasia。随着分子生物学及DNA分析技术的发展,现把宫颈癌的癌前病变统称为宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN),并将之分成3个级别,即CIN1,CIN2和CIN3。HPV感染与CIN密切相关,但多数HPV感染的CIN并非真正的癌前病变,这主要是指低危型HPV感染者;而另一部分高危型HPV感染及高危CIN才是真正意义上的癌前病变。HPV16、18、31、33、35、39、45、51及56型等高危HPV感染往往都有异倍体及杂合子缺失(LOH)的表现,发展为浸润癌的几率很高。
根据实际发展为浸润癌的可能性,有人建议将CIN改为2级分类,并与细胞学检查统一起来,即低级别鳞状上皮病变(low-gradesquamousintraepitheiallesion,LSIL)相当于CIN1,和高级别鳞状上皮病变(high-gradesquamousintraepitheiallesion,HSIL)相当于CIN2及CIN3。1.2发生CIN的危险因素①年龄因素,老年者居多;②种族因素,有些种族易发生,如黑人,美国的印第安人等;③性生活年龄太轻及多个性伴侣者;④贫困及低教育水平;⑤饮食因素,如食物中缺乏叶酸,胡罗卜素、维生素C;⑥多产及早生育;⑦患性传播性疾病如生殖疮疹,HPV感染等;⑧免疫功能抑制。
1.3CIN的转归CIN的发展是一个较长的过程,从年龄上看,发生CIN平均34岁,原位癌42岁,浸润癌48岁。一般认为自CIN到癌,需数年时间。CIN多数可以自然消退,但原位癌能否自然消退目前尚无定论。1998年Melnikow等用细胞学随访观察CIN的转归,中数随访时间为29个月。有47%LSIL及35%的HSIL恢复到正常;发展为浸润癌者极少。在24个月时,LSIL发展为浸润癌者为0.15%,而HSIL为1.44%。组织病理研究也显示CIN级别越高则自然消退的几率越低。
1.4异常细胞涂片的处理
1)异常鳞状细胞(atypicalsquamouscells,ASC)。ASC在宫颈涂片中约占1%~10%,中数4.5%。ASC经活检证实为CIN2及CIN3的占5%~17%;但为浸润癌的甚少,仅占1/1000。因此ASC的处理主要是定期随访,尽量避免一些损伤性的检查。
2)不明意义的异常鳞状细胞(ASCundeterminedsignificance,ASC-US)。对ASC-US的处理应包括阴道镜下活检,重复细胞学检查及HPV-DNA检测(分型)。对年轻患者HPV-DNA检查不能省略。
3)不能排除HSIL的ASC(ASCcannotexcludeHSIL,ASC-H)。在ASC-H中CIN2或3的比例较高(24%~44%),因此必须行阴道镜下活检或LEEP切除。
4)LSIL。处理与ASC-H相同。
5)HSIL。细胞涂片中HSIL较少(约占0.5%),但HSIL者中约有70%~75%属CIN2,3,1%~2%为浸润癌。因此对所有HSIL皆应行诊断性切除(锥切或LEEP)。
1.5组织病理确诊的
1)CIN1。曾有报道在阴道镜下活检诊断CIN1的宫颈癌组织,经LEEP切除后病理为CIN2,3的占55%,因此活检诊断的CIN1并不一定不存在CIN2,3。多数CIN1可以自然消退,发展为原位癌的仅占11%。美国2001年的Guideline建议对满意的阴道镜下活检为CIN1的处理是:①随访,不处理;②烧蚀性处理(ablative),如冷冻、电凝、激光等;③切除,如LEEP。各种烧蚀性处理包括LEEP的成功率及并发症并无显着差异。由于多数CIN1可自然消退,故6~12个月细胞学复查或12个月重复HPV-DNA检测也是可行的,若在随访中持续性CIN1则应行病灶切除。
2)CIN2,3。由于CIN2,3发展为浸润癌的几率较高,所以都应施行诊断性的切除手术(diagnosticexcisionalprocedure;如LEEP,锥切及子宫切除等)。即使如此处理,以后发展成浸润癌的几率仍较普通人群高。CIN2,3局部处理后随访8年,进展成浸润癌的为5.8/1000,较普通人群高出100倍,故CIN2,3处理后仍应随访。
进展成浸润癌的危险与原来CIN2,3的面积大小有关,面积越大越易发展为浸润癌。根据2001年Guidelines的建议,CIN2,3处理后仍应间隔4~6月随访1次,直到连续3次阴性后再按常规随访(每年1次)。
2宫颈癌手术的变革
2.1广泛性子宫颈切除术(radicaltrachelectomy;又称宫颈广切术)宫颈广切术不同于子宫广切术,它是经腹或经阴道将宫颈在子宫峡部截断连同部分宫颈旁组织(主韧带)及阴道组织一并切除,将阴道壁组织缝合于宫颈峡部,保留子宫体;同时在腹腔镜下或经腹行盆腔淋巴结切除。该术主要适应于宫颈癌灶<2cm,要求保留生育功能的年轻患者。
关于该术的效果与安全性,多数报道认为它对于年轻,要求保留生育功能并且病灶较小的患者是可行的,其疗效与子宫广泛切除是相似的。Covens等对施宫颈广泛切除术的30例宫颈癌患者与配对对照的30例行子宫广泛切除术者比较,2年生存率分别为95%及100%。在Dargent收集的22例施行此术者中有3例复发,所有复发者宫颈病灶皆大于2cm。
Mathevet报道95例施行宫颈广切术者中有4例复发,复发者也是宫颈病灶>2cm;该组42例想要妊娠者已有33例妊娠,已登记的妊娠次数为56次,已获得的新生儿34例,晚期流产率为19%。据可查的文献报道,宫颈浸润癌施行宫颈广泛切除术的已超过150例,复发的病例为数不多,而且皆为病灶较大的病例。但多数报道所观察的时间并不长,确切的适应证及疗效仍有待更多病例与更长时间的验证。
2.2腹腔镜下的宫颈癌手术
1)腹腔镜盆腔淋巴结切除及主动脉旁淋巴结切除术(laparoscopicpara-aorticandpelviclymphadenectomy)。后腹膜淋巴结状况是宫颈癌的独立预后因素。手术切除盆腔淋巴结和(或)主动脉旁淋巴结做组织学检查是妇科肿瘤手术分期的重要部分。切除转移的淋巴结具有一定的治疗意义。
尽管目前主动脉旁淋巴结切除并未被列为宫颈癌的常规手术,但由于它对预后及制定术后治疗计划具有重要意义,现已被许多医院列入高危宫颈癌的手术范围之内。随着腹腔镜技术的发展,在腹腔镜下行盆腔淋巴结切除成为可能。
为探讨此术的可行性及实际效果,美国妇科肿瘤协作组(GOG)进行了一项临床研究:在腹腔镜下盆腔淋巴结切除共73例,除因盆腔淋巴结转移无法切除及无法判断效果的33例外,有40例可以评判腹腔镜盆腔淋巴结切除的效果。根据术者意见,2人以上的录像观察,检查手术部位及切除的淋巴结数量这4项标准来判断盆腔淋巴结切除是否彻底。结果40例中有6例为切除不完全,其余皆为完全切除。所切除的淋巴数为右盆腔16.6个,左盆腔15.5个,右主动脉旁6.2个,左主动脉旁5.9个
。Possover报道腹腔镜下后腹膜淋巴结切除术150例,平均手术时间为左主动脉旁淋巴结切除24min,右主动脉旁36min,双侧盆腔切除64min;切除淋巴结数为盆腔26.8个,主动脉旁7.3个;主要血管损伤7例,其中4例需行开腹修补。
以上研究的初步结论是,腹腔镜盆腔淋巴结切除术及主动脉旁淋巴结切除术是可行的,虽然有些并发症,但随技术的改进是可以克服的。
2)腹腔镜盆腔淋巴结切除及阴式子宫广切(laparoscopicpelviclymphadenectomyandvaginalradicalhysterectomy)。1901年Schauta氏首先描述了阴式子宫广切(VRH),但因当时盆腔淋巴结切除仍需经腹进行,宫颈癌根治术较少采用Schauta手术。1991年Querleu等报道了腹腔镜下盆腔淋巴结切除(LPL),为Schauta手术注入了新的活力。
LPL及VRH手术开展逐渐增多。Roy等比较LPL后经阴道子宫广切与经腹腔子宫广切(ARH)的效果。两者的手术时间相似,并发症也很相似,似乎经阴道子宫广切者的术后发热与感染要少一些。VRH的优点还有腹部无大创口,术后恢复快等。
腹腔镜协助下的阴式广切(LARVH)同样可以取得较好的长期生存效果。德国Hertel等报道200例宫颈癌行LARVH,5年总生存率为83%;造成复发的高危因素是肿瘤分期晚、淋巴结阳性及脉管受累。若除去这些高危因素则5年生存率可达98%。Hertel等认为没有以上高危因素的宫颈癌患者是适应LARVH术者。
3)腹腔镜广泛子宫切除加盆腔淋巴结切除术(totallaparosocopicradicalhysterectomywithpelviclymphadenectomy)。随着腹腔镜手术器械的革新及手术经验的积累,在腹腔镜下完成广泛性子宫切除及盆腔淋巴结切除是完全可能的。相关报道也逐渐增多。最近,Abu-Rustum等报道19例腹腔镜下广泛子宫切除及盆腔淋巴结切除术,其中17例(89.5%)完全在腹腔镜下进行,仅有2例由于出血或粘连改为传统的经腹手术,并且皆在研究初期发生。
与传统的经腹子宫广切及盆腔淋巴结切除比较,腹腔镜下手术总的手术平均出血量少(301ml:693ml),平均住院时间短(4.5d:9.7d),并发症少(无输尿管损伤及瘘的发生),但手术的平均时间较长(371min:295min)。国内李力等也报道14例在腹腔镜下完成手术,无1例中转开腹(该组手术时间平均246min,无严重手术并发症,术后体温3d恢复正常)。
腹腔镜下广泛子宫切除及盆腔淋巴结切除手术有一定难度,要求术者熟悉盆腔解剖,有较好的腹式广泛子宫切除及盆腔淋巴结切除的基础,同时应有配合默契的助手。腹腔镜下广泛子宫切除及盆腔淋巴结切除手术的适应证为临床Ⅱ期以内,无严重心、肺疾患;同时也无腹腔镜的禁忌症,如腹膜炎、严重腹腔粘连及腹裂孔疝等。
腹腔镜手术存在一些不足之处,如腹腔暴露不如开腹理想;多数报道腹腔镜下宫颈癌手术较经腹或经阴道手术的时间长,费用高;也有报道输尿管损伤率较高。腹腔镜手术本身还有一些特有的并发症,如腹内脏器损伤(膀胱,肠管,甚至大血管),电灼伤及空气栓塞等。
术后远期并发症还有输尿管狭窄,输尿管瘘,肠梗阻及肠瘘等。但随着手术技术的提高,这些问题会逐渐减少。Hertel等报道200例腹腔镜宫颈癌手术并发症,有65%是发生在前100例,35%在后100例。鉴于腹腔镜下宫颈癌手术的大宗病例报道不多,观察的时间也不够长,特别是有对比的前瞻性研究较少,因此对其正确与可靠的评价尚待时日。
3宫颈癌的化疗
放射治疗及手术治疗是两种最主要的宫颈癌治疗手段,但对中、晚期宫颈癌的治疗效果迄今仍较差,长期生存率不超过40%,无复发的生存率则更低,不超过30%。这主要是因为疾病的扩散与转移。单纯手术、放疗或手术加放疗并不能解决肿瘤的扩散与转移,因为毕竟手术或放疗皆属局部性的治疗。
为此,近年有人将化疗作为宫颈癌,特别是中、晚期癌的治疗手段之一,并取得了一定成效。化疗对于晚期或复发宫颈癌主要应用于3个方面:①初始治疗,主要是针对晚期或已扩散宫颈癌的治疗;②作为放疗增敏剂,用于同步放化疗;③新辅助化疗,针对局部巨块型肿瘤放疗或手术前的应用。近年新辅助化疗及同步放化疗的报道日益增多,这些方面的进展越来越引起人们的关注。
3.1新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NACT;又称先期化疗,术前化疗)NACT是先行数个疗程化疗后再行手术或放疗,以期提高疗效。NACT的目的是减少肿瘤体积,使手术易于施行,并控制亚临床转移。
1)NACT的适应证。并非所有宫颈癌患者皆须施行NACT,目前多数学者认为NACT主要适应于巨块型(≥4cm)宫颈癌,ⅠB2期及ⅡA期者。ⅠB2期巨块型宫颈癌的预后较ⅠB1期的差,ⅠB1期(肿瘤<4cm)5年生存率为90%,而ⅠB2期者仅为60%~70%。这是由于ⅠB2期宫颈癌所伴随的危险因素增加,如淋巴结转移,脉管瘤栓,宫旁转移,深间质层浸润及肿瘤中心部乏氧区使放疗不敏感等。这些高危因素使局部复发率增高,生存率下降。因此巨块型宫颈癌是NACT的主要适应证,而对其他期别目前尚未能显示优越性,故NACT不宜在各期普遍应用。
2)NACT的方案及疗程。目前NACT的方案很多,各家报道不一,文献中以顺铂(DDP)为基础的联合方案应用最多,如PVB方案DDP50mg/(m2.d),长春新硷(VCR)1.5mg/(m2.d),博莱霉素(BLM)20mg/[m2.d2,每10d重复共3次,随后手术(d1,d3)],或放疗。有人采用DDP40mg/m2,每周1次,共6次;也有用DDP剂量稍大,每3周重复,一般2~3疗程后手术。关于给药途径,有采用静脉全身化疗,也有采用动脉插管化疗,或超选择介入治疗。
3)NACT的效果。近几年有些研究显示NACT可使ⅠB2期巨块型宫颈癌的肿瘤体积缩小,生存率提高。如青岛肿瘤医院报道,应用DDP为基础的NACT治疗45例ⅠB期及ⅡA期巨块型宫颈癌后再手术或放疗,与不行NACT比较的结果是:NACT组的总有效率为82.4%,5年生存率80%,较对照组明显提高;且间质浸润及淋巴转移减少,没有切缘阳性者。许多研究显示,NACT使宫颈局部肿瘤缩小,有利于手术的进行,也可能会改善无瘤生存率。但近年一些有对比的资料并未能证明NACT能改善无瘤生存率及长期生存率。迄今为止,宫颈癌采用NACT的病例数并不是很多,有对比的大宗病例研究更少。因此对NACT确切疗效与作用尚待更多的临床验证。
3.2同步放化疗(concurrentchemotherapyandradiotherapy,CCR;又称同时放化疗)放射治疗是宫颈癌的一种重要的治疗方式,对各期都有一定疗效。但它对晚期的疗效仍较低,这可能是由于肿瘤扩散转移所致。故在放疗同时加用全身的药物治疗从理论上说是合理的。早在1974年,Piver等就在宫颈癌放疗同时加用羟基脲(HU)治疗,结果用药组的无瘤生存率明显高于不用药单纯放疗组。此后CCR的研究报道逐渐增多,现已成为宫颈癌治疗的新模式。
1)CCR的作用。多数学者认为CCR能提高中、晚期宫颈癌的治疗效果,其机理有以下几点:①利用放疗和化疗产生协同作用,化疗和放疗分别作用于细胞周期的不同时相,从而起互补作用;②化疗药物如DDP或HU等有放疗增敏作用,使更多的G0期细胞进入细胞周期,有利放射治疗;③化疗药物可作用于已扩散或远处转移的肿瘤细胞,减少复发;④化疗使肿瘤体积缩小,改善了肿瘤中心部位的乏氧区,增加肿瘤细胞对放射的敏感性。
2)CCR所采用的药物与方案。许多药物对宫颈癌有一定疗效,应用最广的应属DDP或CBP,这两者单一的用药对转移性宫颈癌的有效率约23%。其他的一些药物也显示有效,如氨甲喋呤(MTX)、5氟脲嘧啶(5FU)、异环磷酰胺(IFO)、长春花硷(VBL)等。
另外一些药物用于宫颈癌,也有过报道,如紫杉醇(TAX),托泊替康(TPT),吉西他滨(GEM),长春瑞宾(NVB)和博莱霉素(BLM)等。关于CCR方案的报道较多,哪一方案为最佳选择尚无定论,但据文献中报道较多,应用病例较多的方案是DDP+5FU方案,即DDP70mg/m2及5FU1000mg/m2,每3周重复1次,共2次,与放疗同时进行。也有单用DDP40mg每周1次,共6次,与放疗同步进行。还有把HU加在DDP与5FU的联合方案中以增强放疗敏感性,但也有报道加入HU并不能提高疗效。
3)CCR的疗效与副反应。许多报告认为CCR较单纯放疗能明显提高疗效,延长生存。Morris等将403例宫颈癌ⅡB~ⅣA期患者分成2组,一组施行DF方案(DDP+5FU)的CCR,另一组单纯放疗。结果CCR组的5年总生存率为73%,单纯放疗组为58%;CCR组的5年无病生存率(disease-freesurvival)为67%,单纯放疗组为40%,皆有显着性差异。单纯放疗组的远处复发及局部复发皆高于CCR组。
Resbeut等的研究认为,应用DDP方案的CCR对于ⅡB期巨块型宫颈癌(肿瘤>5cm),可使肿瘤复发危险下降40%~60%,死亡危险下降30%~50%。CCR的毒副反应主要在于3级及4级的血液系统及消化系统毒性明显增加。Keys等报道,CCR组及对照组的重度(3、4级)造血系统副反应率分别为21%及2%;重度(3、4级)胃肠系统副反应率分别为14%与5%,对比差异显着。吕育纯等报道CCR组的毒副反应达86%,而对照组则无3级及4级胃肠道反应。尽管CCR组的毒副反应增加,但一般认为这些毒副反应是可以耐受的,是暂时性的;亦无因此而威胁生命安全的报道。
目前多数研究认为CCR可以提高中、晚期患者的疗效,降低复发率。但也有少数研究认为其疗效尚不能肯定。Pearcey等用DDP每周1次并同步放疗与单纯放疗比较,结果3年及5年的生存率两组并无不同,盆腔肿瘤的控制率也无不同。因此对CCR的确切效果,特别是长期疗效仍有待更多有对比的临床研究来证实。
3.3晚期与复发宫颈癌的化疗化疗对晚期或复发宫颈癌有一定的姑息性效果,近年的一些研究显示,化疗可使晚期或复发宫颈癌暂时缓解。应用于宫颈癌最多的化疗药物为铂类药物。单一的DDP对转移性宫颈癌约1/4有效,另外一些对宫颈癌有一定疗效的药物如前所述也可产生约10%~25%的疗效。通常这种疗效维持的时间不长。近年有些报道多药联合化疗的疗效可达50%~60%,但主要是用于一些晚期病人初治。
近年来也有报道紫杉醇类药物如紫杉醇、泰索帝等对铂类耐药者可产生中等的疗效;泰素与顺铂联合用药可作用于宫颈癌不同的分子靶点,从而产生协同增效作用。尽管化疗对宫颈癌有一定的作用,但迄今为止尚未见有化疗对宫颈癌达到根治的报道。目前对宫颈癌的化疗仅是一种辅助手段,特别是与放疗同步进行;或作为一种姑息的手段。更有效的联合化疗方案及同步放化疗方案尚有待于进一步开发。